深度解读《MET 异常 NSCLC 诊疗专家共识（2025 版）》：从机制到临床的精准诊疗革新
非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌中最常见的病理类型，其诊疗已进入 “精准靶向” 时代。在 EGFR、ALK 等经典靶点之后，间质上皮细胞转化因子（MET）基因异常逐渐成为 NSCLC 领域的研究热点。中国老年保健协会肺癌专业委员会组织全国多学科专家制定的《MET 异常 NSCLC 诊疗专家共识（2025 版）》（以下简称 “共识”），基于最新循证医学证据与临床实践，对 MET 异常 NSCLC 的诊断、治疗及未来方向做出了系统性规范。本文将从分子机制、检测规范、治疗策略及未来展望四个维度，深度解读这一共识的核心价值。
一、MET 异常：NSCLC 精准诊疗的 “新靶点家族”
MET 基因作为定位于人类 7 号染色体的原癌基因，其编码的 c-Met 蛋白是调控细胞增殖、迁移、侵袭的关键受体酪氨酸激酶。当 MET 基因发生异常时，下游信号通路持续激活，成为驱动 NSCLC 发生发展的 “元凶”。共识明确了 MET 异常的五大类型，各类型具有独特的分子机制与临床特征，为精准诊疗奠定了基础。
（一）METex14 跳跃突变：最受关注的 “驱动性异常”
METex14 跳跃突变是指 14 号外显子两侧剪接位点突变导致其转录丢失，使 MET 蛋白近膜区（JM）缺失 —— 这一区域本应通过与泛素化蛋白结合启动降解，缺失后 MET 蛋白持续激活，最终促进肿瘤增殖与侵袭。
从临床数据来看，这一突变具有显著的人群与病理类型差异：在中国大陆 NSCLC 人群中发生率为 0.9%-2.0%，港台地区略高（2.6%-3.3%），而欧美人群达 2%-4%；病理类型中，肺肉瘤样癌发生率最高（13%-22%），肺腺癌次之（3%），肺鳞癌较低（1%-2%）。值得注意的是，该突变患者中位年龄达 72.5 岁，且肿瘤侵袭性强、预后差 —— 传统化疗中位总生存期（OS）仅 6.7 个月，免疫治疗客观缓解率（ORR）最高仅 35.7%，凸显靶向治疗的必要性。
（二）MET 扩增：原发与继发耐药的 “双重角色”
MET 扩增是指基因拷贝数异常增加，通过 MET 蛋白过表达激活下游通路。其临床意义体现在 “双重场景”：作为原发驱动因素时，在 NSCLC 中发生率为 1%-5%；作为继发耐药机制时，在 EGFR-TKIs 耐药患者中占 5%-50%（第三代 EGFR-TKI 奥希替尼一线耐药后达 15%-20%），在 ALK-TKIs 耐药患者中约 13%。
共识特别指出，MET 扩增程度与治疗响应密切相关：高水平扩增（GCN≥10）患者对 MET-TKIs 响应率显著更高。例如，卡马替尼在 GCN≥10 的初治患者中 ORR 达 40%，而低水平扩增患者响应率明显下降，这为治疗方案选择提供了关键依据。
（三）MET 蛋白过表达：复杂且高频的 “潜在靶点”
MET 蛋白过表达由多重机制驱动，包括 EGFR 等其他致癌基因激活、缺氧环境（HIF-1α 上调）、炎症因子（TNF-α、IL-6）刺激等。其发生率在 NSCLC 中差异较大：中国人群 17.5%-63.7%，西方人群 35%-72%，而 EGFR-TKIs 经治患者中达 30.4%-37.0%，肺腺癌中甚至可高达 65%。
尽管发生率高，但过表达的 “临床价值” 需结合扩增状态判断：合并 MET 扩增的过表达患者对 MET-TKIs 响应率（40.9%）显著高于非合并患者（30%）。这也解释了为何共识推荐 “过表达检测需结合扩增状态”，避免单纯以过表达作为治疗依据。
（四）其他罕见异常：MET 融合与活化突变
MET 融合在 NSCLC 中发生率仅 0.26%-0.5%，以 KIF5B-MET 融合为主；而 MET 活化突变（如胞外区 E168D、激酶区 D1020N 等）可直接导致受体持续激活，部分与耐药相关。这些异常虽罕见，但近年研究发现部分融合类型（如 EPHB4-MET）对 MET-TKIs 敏感，提示其潜在治疗价值。
二、检测规范化：从 “技术选择” 到 “结果解读” 的全流程共识
精准检测是 MET 异常诊疗的前提。共识基于不同异常类型的分子特征，明确了检测方法的选择标准、优缺点及判读原则，解决了临床实践中 “检测方法混乱、结果不可比” 的痛点。
（一）METex14 跳跃突变：三种方法的 “互补应用”
共识推荐 RT-qPCR、DNA NGS、RNA NGS 三种方法，强调 “优势互补”：
· RT-qPCR：针对 RNA 检测，准确率高、周期短、平台可及性强，但可能漏检罕见变异（如 Y1003 突变），且需避免 RNA 降解；
· DNA NGS：覆盖 13 号内含子至 14 号内含子下游 50bp 区域可提高检出率，但依赖探针设计与数据库更新；
· RNA NGS：直接检测转录本缺失，覆盖清晰，但 RNA 质量要求高、可及性较弱。
基于此，共识推荐 “必要时相互验证”—— 例如，RT-qPCR 阴性但临床高度怀疑时，可通过 RNA NGS 补充检测，减少漏诊。
（二）MET 扩增：FISH 作为 “金标准” 的核心地位
MET 扩增检测中，荧光原位杂交（FISH）被明确为金标准，其两种判读标准各有适用场景：
· Cappuzzo 标准（GCN≥5）：操作简单，但无法区分局部扩增与多倍体，可能假阳性；
· UCCC 标准（MET/CEP7≥2.0）：可区分真正扩增，还能分级（低 / 中 / 高），与治疗响应相关性更强（高扩增患者对 MET-TKIs 响应更佳）。
DNA NGS 虽可检测拷贝数，但目前阳性一致性仅 62.5%，且难以精准量化，共识明确其 “需进一步优化验证”，暂不能替代 FISH。
（三）MET 蛋白过表达：IHC 的 “标准化判读” 探索
免疫组织化学（IHC）是 MET 蛋白过表达的主要检测方法，共识推荐参考 Clinical Score 标准（结合染色强度与阳性比例）。尽管目前临界值尚未统一，但多项研究（如 SAVANNAH、INSIGHT）显示，≥50% 肿瘤细胞强染色（3+）患者更可能从联合治疗中获益（如赛沃替尼联合奥希替尼 ORR 达 49%），这为临床入组提供了参考阈值。
同时，共识指出 “抗体差异” 问题：不同克隆号抗体染色性能不同，需通过标准化流程减少实验室间差异，未来需推动统一判读标准的制定。
三、治疗策略：基于证据的 “分层精准方案”
针对不同 MET 异常类型，共识结合高质量临床证据，提出了明确的治疗推荐，涵盖一线、二线及耐药后场景，且标注证据级别以指导临床决策。
（一）METex14 跳跃突变：多款 TKI 的 “疗效与场景细分”
目前国内已上市的赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼等 MET-TKIs，为该类患者提供了丰富选择，共识基于疗效数据与医保范围做出推荐：
谷美替尼：GLORY 研究显示总人群 ORR 66%，初治患者 ORR 达 71%，中位 OS 25.4 个月，且脑转移患者颅内 ORR 100%，医保覆盖全线治疗，为优选方案；
伯瑞替尼：KUNPENG 研究 2.5 年随访显示 ORR 75%，中位 OS 20.3 个月，疗效持久；
赛沃替尼：III 期研究 ORR 62%，中位 PFS 13.7 个月，医保覆盖含铂化疗进展后患者（二线）。
这些药物的应用使患者中位 OS 从传统化疗的 6.7 个月提升至 16 个月以上，显著改善预后。
（二）MET 扩增：原发与继发的 “差异化策略”
· 原发 MET 扩增：EGFR 突变合并扩增患者，赛沃替尼联合奥希替尼（FLOWERS 研究 ORR 90.5%，中位 PFS 19.6 个月）显著优于单药；EGFR 阴性患者中，卡马替尼（GCN≥10 患者 ORR 40%）、特泊替尼（一线 ORR 71%）为推荐选择。
· 继发 MET 扩增（EGFR-TKIs 耐药后）：联合治疗是核心方案。例如，赛沃替尼联合奥希替尼在 SAVANNAH 研究中，高扩增患者 ORR 49%，中位 PFS 7.1 个月；特泊替尼联合吉非替尼在 INSIGHT 研究中，中位 OS 达 37.3 个月，显著优于化疗（13.1 个月）。
（三）MET 蛋白过表达：基于 “联合与分层” 的探索
由于过表达机制复杂，共识推荐 “分层治疗”：
· 驱动基因阴性患者：谷美替尼单药在汇总研究中 ORR 37.5%，中位 OS 17.0 个月，可作为选择；
· EGFR-TKIs 耐药患者：MET 过表达（IHC 3+）可采用 EGFR-TKI 联合 MET-TKI（如奥希替尼联合赛沃替尼），尤其高过表达（IHC 90+）患者获益更显著。
四、未来展望：从 “标准化” 到 “个体化” 的突破方向
共识不仅总结现有证据，更指出了未来研究的关键方向，为 MET 异常 NSCLC 诊疗的持续优化提供了思路。
（一）检测技术与判读标准的 “统一化”
目前 MET 扩增（FISH 与 NGS）、过表达（IHC）的判读标准存在差异，导致结果可比性差。未来需通过大样本研究明确 “最优阈值”—— 例如，确定 MET/CEP7 比值与治疗响应的量化关系，或 MET IHC 评分与疗效的精准对应，同时推动液体活检（ctDNA）等非侵入性技术的应用，实现动态监测。
（二）耐药机制与应对策略的 “深入探索”
MET-TKIs 耐药机制包括靶点依赖性（如 MET D1228H 突变）与脱靶（如 ERBB 家族扩增）。共识指出，靶点依赖性耐药可尝试 TKI 类型切换（如卡马替尼对克唑替尼耐药患者 DCR 80%）；脱靶耐药需联合对应靶点药物。此外，新型药物如双特异性抗体（REGN5093）、ADC 药物（Teliso-V）已显示初步疗效，未来需更多 III 期研究验证。
（三）早期患者治疗的 “证据积累”
目前 MET-TKIs 在早期 NSCLC 围手术期应用缺乏高证据支持，但个案报道显示：赛沃替尼新辅助治疗可使患者缩瘤降期，实现根治性手术；克唑替尼治疗后患者达到病理完全缓解。未来需通过 ARM、Geometry-N 等 II 期研究，明确 MET-TKIs 在早期患者中的价值，推动诊疗关口前移。
结语
《MET 异常 NSCLC 诊疗专家共识（2025 版）》以 “机制 - 检测 - 治疗” 为主线，构建了从基础到临床的完整体系。其核心价值不仅在于明确现有标准 —— 如 METex14 跳跃突变的必检地位、MET-TKIs 的分级推荐，更在于为未来探索指明方向。随着检测技术标准化、治疗策略个体化及耐药机制破解，MET 异常 NSCLC 患者将逐步实现 “精准诊断、高效治疗、长期生存” 的目标，成为肺癌精准诊疗的又一典范。
