上皮性卵巢癌 PARP 抑制剂相关生物标志物检测：从机制到临床规范
卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中的 “沉默杀手”，其高病死率、高复发率一直是临床治疗的难题。近年来，PARP 抑制剂的应用为患者带来了新希望，但如何通过生物标志物精准筛选获益人群、规范检测流程，成为临床实践的关键。中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会与中华医学会病理学分会联合制定的《上皮性卵巢癌 PARP 抑制剂相关生物标志物检测中国专家共识》（以下简称《共识》），为这一问题提供了系统性答案。本文将从机制原理、生物标志物特性、检测方法到临床应用建议，全面解读《共识》核心内容。
一、卵巢癌治疗困境与 PARP 抑制剂的 “破局” 意义
卵巢癌的临床特性决定了其治疗难度：发病初期无特异性症状，70% 患者就诊时已处于晚期，而晚期患者即便接受治疗，仍有70% 会在 2 年内复发[1]。这种 “晚期诊断 - 疗效有限 - 高复发” 的恶性循环，使得卵巢癌长期占据妇科恶性肿瘤病死率首位。
PARP 抑制剂的问世打破了这一僵局。作为针对 DNA 修复缺陷肿瘤的靶向药物，其作用机制与肿瘤细胞的 DNA 修复能力直接相关 —— 通过抑制 PARP 酶活性，阻断肿瘤细胞对 DNA 单链断裂的修复；而若肿瘤细胞本身存在 DNA 双链断裂修复缺陷（如 HRD），则会因 “合成致死” 效应无法存活。这一特性让 PARP 抑制剂成为卵巢癌治疗的 “精准武器”。
但 PARP 抑制剂并非对所有患者有效，其疗效与肿瘤的特定生物标志物状态密切相关。因此，明确 “哪些患者适合使用 PARP 抑制剂”“如何通过检测确定这些患者”，成为临床应用的前提。《共识》的核心价值，正是通过规范生物标志物检测，为 PARP 抑制剂的合理使用提供 “导航”。
二、HRD：PARP 抑制剂疗效预测的核心机制基础
要理解 PARP 抑制剂的生物标志物，首先需从 “同源重组修复缺陷（HRD）” 这一核心机制入手。这一机制不仅解释了肿瘤对药物的敏感性，也是各类生物标志物检测的逻辑起点。
1. HRR 与 HRD：DNA 修复的 “防线” 与 “失守”
正常细胞中，同源重组修复（HRR）是修复 DNA 双链断裂（DSB）的核心通路—— 当 DNA 因外界损伤（如放疗、化疗）出现双链断裂时，HRR 通路会启动一系列基因（如 BRCA1、BRCA2、RAD51 等）协同作用，精准修复损伤，维持基因组稳定。
而在约 50% 的上皮性卵巢癌中，HRR 通路功能异常，即 “同源重组修复缺陷（HRD）”。此时，肿瘤细胞失去修复 DNA 双链断裂的能力，基因组稳定性显著下降。这种 “修复缺陷” 恰恰成为治疗的突破口：HRD 肿瘤细胞对两类药物表现出 “异常敏感”—— 一是铂类药物（通过造成 DNA 损伤发挥作用，HRD 细胞无法修复损伤）；二是 PARP 抑制剂（阻断单链修复 + HRD 导致双链修复缺陷，形成 “合成致死”）。
因此，HRD 状态不仅是判断肿瘤生物学特性的指标，更是预测 PARP 抑制剂疗效的 “金标准”。
2. HRD 的成因：从基因突变到表观遗传失活
HRD 的本质是 HRR 通路功能丧失，其核心原因可分为 “基因突变” 与 “表观遗传失活” 两大类，其中BRCA1/2 突变是最明确的驱动因素。
· BRCA1/2 突变：HRD 的 “高频信号”
BRCA1/2 是 HRR 通路的关键抑癌基因，其突变会直接导致 HRR 功能失效。《共识》数据显示，上皮性卵巢癌中胚系 BRCA1/2 突变占 14%-15%；而在恶性程度更高的高级别浆液性卵巢癌中，这一比例升至 22.6%（胚系突变），另有 6%-7% 存在体细胞 BRCA1/2 突变，且BRCA1 突变频率高于 BRCA2。
值得注意的是，胚系 BRCA1/2 突变还具有遗传意义 —— 携带突变的患者家属患癌风险显著升高，因此检测结果不仅指导治疗，还能为家系遗传风险管理提供依据。
· 其他 HRR 基因变异与表观遗传失活
除 BRCA1/2 外，RAD51C、RAD51D 等 HRR 通路相关基因的突变，也可能导致 HRD，但目前临床证据较有限。此外，基因还可通过表观遗传机制 “沉默”：例如高级别浆液性卵巢癌中，约 10% 存在 BRCA1 启动子甲基化，2% 存在 RAD51C 启动子甲基化 —— 这类甲基化会抑制基因表达，间接导致 HRR 功能缺陷。
目前，仍有部分卵巢癌的 HRD 机制尚未明确，这也是未来研究的重要方向。
二、PARP 抑制剂相关生物标志物：从 “单一指标” 到 “综合评估”
PARP 抑制剂的疗效与肿瘤 DNA 修复缺陷程度直接相关，因此生物标志物检测的核心目标是 “捕捉 HRD 信号”。《共识》明确了四类核心生物标志物，涵盖基因突变、表观遗传、基因组稳定性等多个维度。
1. BRCA1/2 基因突变：PARP 抑制剂敏感的 “强预测因子”
临床意义：携带 BRCA1/2 突变的肿瘤，因 HRR 功能缺陷，对 PARP 抑制剂敏感性显著提升。同时，胚系 BRCA1/2 突变状态可指导遗传风险评估（如家系筛查、预防性干预）。
检测方法与解读：
· 检测类型：需区分 “胚系突变”（源于生殖细胞，可遗传）与 “体细胞突变”（仅存在于肿瘤细胞，不遗传）。肿瘤组织检测可同时获取两种突变信息；胚系突变需通过血液、唾液等样本检测。
· 技术手段：国内以二代测序（NGS） 为主，可覆盖全基因编码区及关键调控区域。
· 结果解读：胚系 BRCA1/2 变异按风险分为 5 类（致病性、可能致病性、意义未明、可能良性、良性），其中 **“致病性” 和 “可能致病性” 视为阳性 **；体细胞突变解读需结合对 HRR 功能的影响及临床疗效数据。
2. HRR 通路其他基因突变：HRD 的 “扩展信号”
临床意义：除 BRCA1/2 外，RAD51C、RAD51D、ATM 等 HRR 相关基因的突变，也可能导致 HRD，使肿瘤对 PARP 抑制剂敏感。体外实验及部分临床研究已证实这一关联，但不同基因的 “预测强度” 存在差异。
检测方法：
· 同样采用NGS 多基因 panel 检测，可与 BRCA1/2 检测同步进行。
· 解读原则与 BRCA1/2 一致，但需注意：部分 HRR 基因突变与 PARP 抑制剂敏感性的关联证据仍不足，需结合临床背景判断。
3. BRCA1/RAD51C 启动子甲基化：表观遗传层面的 “HRD 信号”
临床意义：基因启动子甲基化会导致基因表达沉默（如 BRCA1 沉默即失去 HRR 功能），这类肿瘤同样可能对 PARP 抑制剂敏感。且甲基化状态与 BRCA1/2 基因突变通常 “互斥”（即很少同时出现），可作为基因突变阴性患者的补充检测指标。
检测方法：主要通过甲基化特异性 PCR、焦磷酸测序等方法检测启动子区域甲基化水平，目前在高级别浆液性卵巢癌中应用较多。
4. HRD 状态：综合评估 DNA 修复缺陷的 “全景指标”
临床意义：HRD 状态是对肿瘤 DNA 修复能力的 “综合评分”，不仅包含 BRCA1/2 突变，还涵盖其他 HRR 基因异常、基因组不稳定性等，能更全面预测 PARP 抑制剂敏感性。《共识》推荐，新诊断晚期卵巢癌患者需通过 HRD 状态指导一线治疗方案选择。
检测原理与方法：
· HRD 会导致肿瘤基因组积累大量 “修复缺陷痕迹”，主要包括三类特征：
· 杂合性丢失（LOH）：同源染色体中一条链的部分片段丢失；
· 端粒等位基因失平衡（TAI）：端粒区域染色体片段拷贝数异常；
大片段迁移（LST）：染色体大片段发生异常迁移。
HRD 检测通过NGS 技术对这些特征进行量化，计算 “基因组不稳定性评分（GIS）”，结合 BRCA1/2 突变状态，最终判断 HRD 是否阳性。目前虽无统一标准，但主流检测产品均以 “BRCA1/2 突变 + GIS 评分” 作为核心判断依据。
此外，《共识》还提到，Signature3（突变特征）、HRDetect（基因面板预测模型）、RAD51 Foci（功能性检测）等新兴指标正在研究中，未来可能进一步丰富 HRD 检测手段。
三、临床检测路径：从 “患者分型” 到 “精准推荐”
《共识》的核心价值之一，是根据不同临床场景（如初次确诊、新诊断晚期、复发）制定了 “阶梯式” 检测建议，既保证精准性，又兼顾可行性与成本效益。
1. 初次确诊的非黏液性卵巢癌患者：必查 BRCA1/2
所有非黏液性卵巢癌患者（黏液性卵巢癌对 PARP 抑制剂敏感性较低）在初次病理确诊时，必须明确 BRCA1/2 突变状态（包括胚系和体细胞）。具体流程如下：
· I 期患者：仅需明确胚系 BRCA1/2 突变（因体细胞突变对治疗及遗传风险影响较小）。
· 检测互补原则：
若肿瘤组织检测 BRCA1/2 阳性，需进一步用血液 / 唾液做胚系检测（明确是否遗传）；
若肿瘤组织检测阴性，需用血液检测 “大片段重排变异”（避免漏检）；
若仅做胚系检测阳性，无需再查肿瘤组织；若胚系阴性，需补做肿瘤组织检测。
· 检测策略：可同步（肿瘤 + 血液）或序贯（先肿瘤后血液，或反之）进行，需结合当地检测条件及成本效益选择。
2. 新诊断晚期卵巢癌患者：推荐 HRD 检测
晚期患者是 PARP 抑制剂一线维持治疗的主要获益人群，HRD 状态可显著提升治疗方案的精准性：
· 核心推荐：新诊断晚期患者建议进行 HRD 检测，以判断是否适合 PARP 抑制剂维持治疗。
· 特殊情况：
若患者有抗血管生成抑制剂禁忌证（无法联合用药），HRD 状态仍可指导 PARP 抑制剂单药使用；
若既往 BRCA1/2 检测阳性（已明确 HRD），无需再查 HRD；
若 HRD 检测不可及，可退而求其次做 HRR 基因检测（作为替代指标）。
3. 铂敏感复发卵巢癌患者：HRD 检测仍有价值
铂敏感复发患者（停药 6 个月以上复发）使用 PARP 抑制剂维持治疗时，BRCA1/2 和 HRD 状态虽非 “必需选择标准”，但可预测疗效和预后：
· 检测建议：可考虑 HRD 检测，但需注意 “避免重复”—— 若既往已做 BRCA1/2 或 HRD 检测，无需重复同一项目；若肿瘤 BRCA1/2 阳性，也无需补做 HRD。
· 临床价值：HRD 阳性患者通常对 PARP 抑制剂反应更好，生存期更长，检测结果可帮助医生调整治疗预期。
四、共识价值与未来展望
《共识》的出台，标志着我国上皮性卵巢癌 PARP 抑制剂相关生物标志物检测进入 “规范化时代”。其核心意义在于：通过明确 “检测什么（生物标志物）”“怎么检测（方法与流程）”“给谁检测（不同患者类型）”，让 PARP 抑制剂从 “广泛使用” 迈向 “精准使用”，既避免无效治疗带来的资源浪费，也让更多潜在获益患者不被遗漏。
未来，随着检测技术的进步（如 NGS 成本降低、检测时间缩短）和新兴生物标志物的验证（如 Signature3、RAD51 Foci），卵巢癌的 “精准分层” 将更加精细。同时，多学科诊疗（MDT）模式的推进（妇科肿瘤医生、病理科医生、遗传咨询师协作），将进一步实现 “检测 - 治疗 - 遗传管理” 的全链条整合。
对于患者而言，规范的生物标志物检测不仅是 “用药指南”，更是 “生存希望” 的指南针 —— 它让卵巢癌从 “被动治疗” 转向 “主动预测”，为打破 “高复发 - 高死亡” 的困局提供了坚实基础。
参考文献
[1] 田圆，周建斌，俞岩，等.PARP 抑制剂用于靶向治疗卵巢癌的机理及进展分析 [J]. 科技视界，2023 (5):22-25.
[2] 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会，中华医学会病理学分会。上皮性卵巢癌 PARP 抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识 [J]. 中国癌症杂志，2020,30 (10):841-848.
