人类白细胞抗原
人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA）是人类主要组织相容性复合体（MHC）的表达产物，位于第6号染色体短臂（6p21.3）上，是一组高度多态的基因群。HLA在免疫系统中发挥关键作用，负责识别外来抗原并激活免疫反应，同时也在器官移植排斥反应和疾病易感性中扮演重要角色。
基本概念
定义
人类白细胞抗原是一组编码细胞表面糖蛋白的基因群，主要功能是呈递抗原肽给T细胞，启动免疫应答。
命名
HLA基因座以字母命名（如HLA-A、HLA-B、HLA-DR等），等位基因则以数字表示（如HLA-A*02:01）。
多态性
HLA是人类基因组中多态性最高的区域之一，截至2025年，已发现数万个不同的HLA等位基因。
基因结构与分类
1. 经典HLA基因
I类基因
- 包括HLA-A、HLA-B、HLA-C三个主要基因座
- 表达于几乎所有有核细胞表面
- 呈递内源性抗原（如病毒抗原）给CD8+ T细胞
II类基因
- 包括HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP三个主要基因座
- 主要表达于抗原呈递细胞（如树突状细胞、巨噬细胞、B细胞）
- 呈递外源性抗原（如细菌抗原）给CD4+ T细胞
2. 非经典HLA基因
- 包括HLA-E、HLA-F、HLA-G等
- 多态性较低，功能较局限，主要参与免疫调节
- 例如，HLA-G在母胎免疫耐受中起重要作用
3. HLA相关基因
- 包括TAP、LMP、HLA-DM等，参与抗原加工和呈递过程
- 不直接编码抗原呈递分子，但对HLA功能至关重要
免疫功能
抗原呈递
HLA分子通过结合抗原肽并呈递给T细胞，启动适应性免疫应答。I类分子呈递内源性抗原，II类分子呈递外源性抗原。
自身免疫识别
HLA分子参与区分自身和非自身抗原，在胸腺中对T细胞进行阴性选择，清除对自身抗原有高亲和力的T细胞。
免疫调节
非经典HLA分子（如HLA-E、HLA-G）通过与NK细胞和T细胞上的受体相互作用，调节免疫反应的强度和类型。
与疾病的关系
1. 自身免疫性疾病
- 强直性脊柱炎：与HLA-B*27高度相关
- 类风湿关节炎：与HLA-DRB1*04:01等等位基因相关
- 1型糖尿病：与HLA-DQ2和HLA-DQ8相关
- 系统性红斑狼疮：与HLA-DR2和HLA-DR3相关
2. 感染性疾病
- HIV感染：HLA-B*57:01等位基因与长期非进展者相关
- 慢性乙型肝炎：HLA-DP等位基因影响病毒清除能力
- 结核：某些HLA等位基因与疾病易感性或抗性相关
3. 肿瘤
- HLA表达缺失或下调可导致肿瘤细胞逃避免疫监视
- 某些HLA等位基因与特定肿瘤的发生风险相关
- 例如，HLA-A*02:01与黑色素瘤患者的预后相关
4. 药物不良反应
- 卡马西平诱导的 Stevens-Johnson 综合征：与HLA-B*15:02强相关
- 阿巴卡韦超敏反应：与HLA-B*57:01相关
- 别嘌呤醇引起的严重皮肤反应：与HLA-B*58:01相关
临床应用
器官移植
HLA配型是器官移植前评估供受体相容性的关键步骤，配型越好，移植排斥反应的风险越低。
造血干细胞移植
对于骨髓或造血干细胞移植，HLA全相合是成功的关键因素，尤其是HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1和HLA-DQB1位点的匹配。
疾病关联研究
分析HLA等位基因与疾病的关联性，有助于疾病的遗传易感性预测、诊断和发病机制研究。
亲子鉴定与法医学
HLA基因的高度多态性使其成为亲子鉴定和个体识别的重要遗传标记。
药物基因组学
检测特定HLA等位基因（如HLA-B*15:02）可预测药物不良反应风险，指导个性化用药。
HLA分型技术
血清学方法
利用抗体与HLA抗原的特异性结合反应进行分型，适用于低分辨率分型。
分子生物学方法
包括PCR-SSP（序列特异性引物）、PCR-SSO（序列特异性寡核苷酸）、SBT（测序分型）等，提供高分辨率分型结果。
新一代测序（NGS）
可同时对多个HLA基因进行高分辨率分型，检测新等位基因，适用于复杂样本分析。
参考文献
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