PD-L1
程序性死亡配体1（Programmed Death-Ligand 1，PD-L1），也被称为CD274或B7-H1，是一种在人类体内由CD274基因编码的跨膜蛋白。作为免疫检查点通路的关键成员，PD-L1在调节免疫系统对自身组织的耐受性以及肿瘤免疫逃逸中发挥着核心作用。PD-L1与其受体PD-1（Programmed Death-1）的相互作用会抑制T细胞的活化和增殖，从而帮助肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的攻击。针对PD-L1/PD-1通路的抑制剂已成为癌症免疫治疗的重要组成部分，并在多种恶性肿瘤的治疗中显示出显著疗效。
发现与命名
PD-L1最早于1999年由日本京都大学的本庶佑（Tasuku Honjo）教授团队和美国加州大学圣地亚哥分校的陈列平教授团队分别独立发现。本庶佑教授因发现PD-1受体而获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。PD-L1最初被命名为B7-H1（B7同源物1），因其与B7家族的其他成员（如B7-1和B7-2）具有结构相似性。后来，随着对其功能的深入了解，它被更名为PD-L1，以反映其作为PD-1配体的作用。
结构与表达
PD-L1是一种I型跨膜蛋白，由290个氨基酸组成，分子量约为40 kDa。其结构包括：
胞外区
包含IgV和IgC结构域，负责与PD-1和CD80（B7-1）受体结合。
跨膜区
由疏水氨基酸组成，将蛋白质锚定在细胞膜上。
胞内区
较短，缺乏明显的信号传导基序，但其酪氨酸残基的磷酸化可能参与下游信号传导。
PD-L1在多种细胞类型中表达，包括：
免疫细胞
活化的T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞等。
非免疫细胞
内皮细胞、上皮细胞和某些组织中的基质细胞。
肿瘤细胞
多种癌细胞类型可高表达PD-L1，包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、肾癌和结直肠癌等。
感染细胞
被病毒、细菌或寄生虫感染的细胞可诱导PD-L1表达，以逃避免疫攻击。
生物学功能
PD-L1主要通过与PD-1和CD80受体结合发挥免疫抑制作用：
与PD-1结合
PD-L1与T细胞表面的PD-1受体结合后，通过抑制T细胞受体（TCR）和CD28共刺激信号的下游通路，抑制T细胞的活化、增殖和细胞因子分泌，同时促进T细胞凋亡。这一过程在维持外周免疫耐受和防止自身免疫反应中起重要作用。
与CD80结合
PD-L1还可与抗原呈递细胞（APC）表面的CD80（B7-1）结合，抑制CD28介导的共刺激信号，进一步抑制T细胞活化。此外，PD-L1与CD80的相互作用可能促进调节性T细胞（Treg）的分化和功能，增强免疫抑制微环境。
调控机制
PD-L1的表达受多种因素调控，包括：
转录水平调控
- 干扰素-γ（IFN-γ）是PD-L1最强的诱导剂之一，通过激活JAK-STAT信号通路诱导PD-L1表达。
- NF-κB、AP-1、HIF-1α等转录因子也可调控PD-L1的表达。
- 致癌信号通路如PI3K-AKT-mTOR、RAS-RAF-MEK-ERK和Wnt/β-catenin也可上调PD-L1表达。
转录后调控
- microRNA（如miR-513、miR-197和miR-34a）可通过结合PD-L1 mRNA的3'UTR抑制其翻译。
- RNA结合蛋白（如HuR）可稳定PD-L1 mRNA，延长其半衰期。
翻译后调控
- PD-L1的糖基化修饰可影响其稳定性、配体结合亲和力和免疫抑制功能。
- 泛素化和磷酸化修饰可调控PD-L1的降解速率。
表观遗传调控
- DNA甲基化和组蛋白修饰可影响PD-L1基因的转录活性。
PD-L1与疾病
PD-L1在多种疾病的发生发展中发挥重要作用，尤其是在肿瘤免疫逃逸和自身免疫性疾病中：
肿瘤免疫逃逸
- 肿瘤细胞高表达PD-L1，通过与T细胞表面的PD-1结合，抑制抗肿瘤免疫反应，导致肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的攻击。
- 肿瘤微环境中的细胞因子（如IFN-γ）可诱导肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞表达PD-L1，进一步增强免疫抑制。
- PD-L1表达与多种肿瘤的不良预后相关，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌和三阴性乳腺癌等。
自身免疫性疾病
- PD-L1缺陷或功能异常与自身免疫性疾病的发生相关，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和多发性硬化症等。
- PD-L1表达下调可能导致自身反应性T细胞活化，打破免疫耐受。
慢性感染
- 慢性病毒感染（如HIV、HBV、HCV）中，病毒感染的细胞可高表达PD-L1，导致抗病毒T细胞功能耗竭。
- PD-L1/PD-1阻断可恢复耗竭T细胞的功能，增强抗病毒免疫反应。
移植排斥
- 移植器官中PD-L1的表达可抑制受体T细胞的活化，延长移植物存活时间。
- PD-L1激动剂可能成为预防移植排斥的新策略。
PD-L1检测与临床应用
PD-L1表达水平的检测在肿瘤免疫治疗中具有重要指导意义：
检测方法
- 免疫组织化学（IHC）：最常用的方法，通过抗体检测肿瘤组织中PD-L1的表达水平。
- 流式细胞术：用于检测血液或单细胞悬液中PD-L1的表达。
- RNA测序：检测PD-L1 mRNA的表达水平。
- 影像学方法：如PET-CT使用PD-L1特异性探针，可非侵入性检测PD-L1表达。
检测局限性
- 不同检测抗体和平台之间缺乏标准化，导致结果可比性差。
- 肿瘤异质性可能导致PD-L1表达在肿瘤组织中分布不均，影响检测准确性。
- PD-L1表达可能随时间和治疗而动态变化。
- PD-L1表达水平不能完全预测患者对免疫治疗的反应，需结合其他生物标志物。
PD-L1抑制剂
针对PD-L1的抑制剂通过阻断PD-L1与PD-1的相互作用，恢复T细胞的抗肿瘤活性，已成为癌症治疗的重要手段：
阿替利珠单抗（Atezolizumab）
首个获批的PD-L1抑制剂，用于治疗尿路上皮癌、非小细胞肺癌、三阴乳腺癌和小细胞肺癌等。
度伐利尤单抗（Durvalumab）
用于治疗不可切除的III期非小细胞肺癌放化疗后未进展患者，以及晚期尿路上皮癌。
阿维鲁单抗（Avelumab）
用于治疗默克尔细胞癌、尿路上皮癌和肾细胞癌等。
恩沃利单抗（Envafolimab）
全球首个皮下注射PD-L1抑制剂，用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤。
BMS-936559
正在临床试验中的PD-L1抑制剂，用于多种实体瘤的治疗研究。
KN035（Cenvilimab）
一种重组人源化PD-L1单域抗体Fc融合蛋白，用于治疗多种晚期实体瘤。
挑战与未来方向
尽管PD-L1抑制剂在癌症治疗中取得了显著进展，但仍面临一些挑战：
主要挑战
- 原发性耐药：部分患者对PD-L1抑制剂无响应，可能与肿瘤微环境中的其他免疫抑制机制有关。
- 获得性耐药：治疗过程中肿瘤细胞可能通过上调其他免疫检查点或改变信号通路产生耐药。
- 免疫相关不良反应：如肺炎、肝炎、结肠炎、内分泌紊乱等，可能影响患者生活质量甚至危及生命。
- 生物标志物不足：PD-L1表达作为生物标志物的预测价值有限，需要更准确的生物标志物组合。
未来方向
- 联合治疗：与化疗、放疗、靶向治疗或其他免疫治疗药物联合使用，提高疗效。
- 新靶点开发：针对其他免疫检查点（如TIM-3、LAG-3、TIGIT）或肿瘤微环境成分的药物。
- 个性化治疗：基于多组学分析和人工智能技术，为患者提供更精准的治疗方案。
- 预测生物标志物：开发更准确的生物标志物，如肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、免疫相关基因表达特征等。
- 新剂型和给药途径：如长效制剂、口服药物或局部给药，提高患者依从性。
总结与展望
PD-L1作为免疫检查点通路的关键成员，在肿瘤免疫逃逸和多种疾病的发病机制中发挥着核心作用。针对PD-L1的抑制剂已显著改善了多种癌症患者的预后，成为肿瘤治疗的重要支柱。然而，提高治疗响应率、克服耐药性和减少免疫相关不良反应仍是当前研究的重点。未来，随着对PD-L1调控机制的深入理解和新技术的发展，PD-L1靶向治疗有望在更多疾病领域取得突破，并为个性化医疗提供更精准的策略。
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