常染色体隐性遗传
常染色体隐性遗传（Autosomal Recessive Inheritance）是指位于常染色体上的隐性基因所控制的性状或疾病的遗传方式。在这种遗传模式下，只有当个体的一对同源染色体上都携带致病基因（即纯合子）时才会表现出相应的症状或性状。若个体仅携带一个致病基因（杂合子），则不表现出病症，但可作为携带者将致病基因传递给后代。常见的常染色体隐性遗传病包括囊性纤维化、镰状细胞贫血、苯丙酮尿症、地中海贫血等。
历史发现
孟德尔的豌豆实验
19世纪，格雷戈尔·孟德尔通过豌豆杂交实验不仅发现了显性遗传的规律，也首次描述了隐性性状的遗传特点。他的工作为现代遗传学奠定了基础，包括隐性遗传的基本概念。
人类遗传学的发展
20世纪，随着人类遗传学的发展，越来越多的常染色体隐性遗传病被发现和研究。例如，1902年，阿奇博尔德·加罗德（Archibald Garrod）首次描述了尿黑酸尿症，这是一种常染色体隐性遗传病，为人类生化遗传学的研究奠定了基础。
分子遗传学时代
20世纪后期，随着DNA测序技术的发展，许多常染色体隐性遗传病的致病基因被定位和克隆。例如，1989年，囊性纤维化的致病基因CFTR被成功克隆，这为该病的基因诊断和治疗研究开辟了新的途径。
基本原理
隐性基因的作用
在常染色体隐性遗传中，致病基因是隐性的，因此只有当个体同时携带两个拷贝的致病基因（即纯合子状态）时才会表现出病症。如果个体仅携带一个致病基因（杂合子），另一个等位基因是正常的显性基因，那么显性基因的效应会掩盖隐性基因的效应，个体不会表现出症状，但可作为携带者将致病基因传递给后代。
常染色体的特点
常染色体是指除性染色体（X和Y染色体）之外的其他染色体。人类有22对常染色体，因此常染色体隐性遗传病无性别差异，男女患病的概率相等。
遗传模式
如果父母双方均为致病基因的携带者（杂合子），那么每个子女有25%的概率继承两个致病基因而患病，50%的概率成为携带者，25%的概率继承两个正常基因而不患病且不携带致病基因。如果父母一方是患者（纯合子），另一方是携带者（杂合子），那么每个子女有50%的概率患病，50%的概率成为携带者。
遗传特点
散发出现
常染色体隐性遗传病通常不表现为连续传递，而是散发出现。这是因为只有当父母双方均为携带者时，子女才有患病的风险。
无性别差异
由于致病基因位于常染色体上，因此男女患病的概率相等，无明显性别倾向。
患者双亲通常为携带者
大多数情况下，常染色体隐性遗传病患者的双亲都是无症状的致病基因携带者。当两个携带者婚配时，他们的子女有25%的概率患病。
近亲婚配风险增加
近亲婚配（如表亲结婚）会显著增加常染色体隐性遗传病的发病风险。这是因为近亲之间共享相同致病基因的概率较高，使得他们的子女更容易成为纯合子患者。
表现度与外显率
表现度（Expressivity）
表现度是指基因在个体中的表达程度。在常染色体隐性遗传病中，不同个体即使携带相同的致病基因，其症状的严重程度和表现形式也可能不同。例如，某些遗传性代谢病患者的症状可能从轻度到重度不等，这与环境因素和修饰基因的影响有关。
外显率（Penetrance）
外显率是指携带致病基因的个体表现出相应症状的比例。在常染色体隐性遗传病中，通常只要个体是纯合子就会表现出症状，即外显率为100%。但在某些情况下，由于修饰基因或环境因素的影响，外显率可能低于100%，称为不完全外显。
发病年龄
常染色体隐性遗传病的发病年龄通常较早，许多疾病在婴儿期或儿童期就会出现症状。这是因为这些疾病往往涉及重要的代谢或生理功能，而纯合子状态导致这些功能严重受损。
常见疾病举例
呼吸系统疾病
- 囊性纤维化（Cystic Fibrosis）
血液系统疾病
- 镰状细胞贫血（Sickle Cell Anemia）
- 地中海贫血（Thalassemia）
神经系统疾病
- 苯丙酮尿症（Phenylketonuria, PKU）
- Tay-Sachs病
泌尿系统疾病
- 婴儿型多囊肾病（Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease, ARPKD）
分子机制
功能丧失性突变（Loss-of-Function）
大多数常染色体隐性遗传病是由功能丧失性突变引起的。这些突变导致基因产物（如蛋白质）的功能部分或完全丧失。在杂合子状态下，正常等位基因的产物通常足以维持正常功能；而在纯合子状态下，两个等位基因均无功能，导致疾病发生。
酶缺陷与代谢紊乱
许多常染色体隐性遗传病涉及酶的缺陷，导致代谢途径受阻，代谢产物积累或必需产物缺乏。例如，苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸羟化酶缺乏，导致苯丙氨酸在体内积累，进而损害神经系统。
双重杂合子
在某些情况下，个体可能在同一基因的两个不同位点上携带突变，称为双重杂合子。这种情况下，个体也可能表现出常染色体隐性遗传病的症状，尽管突变来自两个不同的等位基因。
诊断与遗传咨询
临床诊断
常染色体隐性遗传病的诊断通常基于临床表现、生化检查和家族史。例如，囊性纤维化患者常表现为慢性肺部感染、胰腺功能不全和汗液氯离子浓度升高等症状。
基因检测
对于已知致病基因的常染色体隐性遗传病，可以通过基因检测确定个体是否携带致病突变。常见的检测方法包括Sanger测序、二代测序（NGS）、多重连接依赖式探针扩增技术（MLPA）等。基因检测不仅可以确诊患者，还可以识别携带者，为遗传咨询提供依据。
家系分析
通过绘制家系图，分析疾病在家族中的传递模式，有助于确定遗传方式和评估其他家庭成员的患病风险。对于常染色体隐性遗传病，家系图通常显示散发病例，患者的父母和子女一般不患病，但可能是携带者。
遗传咨询
对于携带致病基因或有家族史的个体，遗传咨询可以提供疾病的遗传模式、发病风险、预防措施和生育选择等方面的信息，帮助他们做出知情决策。例如，携带者夫妇可以通过产前诊断或植入前遗传学诊断（PGD）来选择不携带致病基因的胚胎。
治疗与管理
症状治疗
目前大多数常染色体隐性遗传病尚无根治方法，主要采取症状治疗和支持治疗。例如，对于囊性纤维化患者，可以通过胸部物理治疗、抗生素治疗肺部感染、补充胰酶等方法来缓解症状；对于苯丙酮尿症患者，可以通过严格控制饮食中的苯丙氨酸摄入量来预防神经系统损害。
替代治疗
对于某些因酶缺陷导致的常染色体隐性遗传病，可以通过替代治疗来补充缺失的酶或代谢产物。例如，对于戈谢病患者，可以通过静脉注射重组酶来替代缺失的葡萄糖脑苷脂酶；对于血友病患者，可以通过补充凝血因子来控制出血。
基因治疗
随着基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）和基因递送系统的发展，基因治疗成为常染色体隐性遗传病的潜在治疗方法。通过修正致病基因或导入正常基因，可以从根本上治疗这些疾病。例如，针对某些遗传性视网膜疾病的基因治疗已进入临床试验阶段，并取得了一定的疗效。
多学科管理
许多常染色体隐性遗传病涉及多个器官系统，需要多学科团队的协作管理。例如，囊性纤维化患者需要呼吸科医生、消化科医生、营养师和物理治疗师等共同参与治疗；苯丙酮尿症患者需要儿科医生、营养师和心理医生的长期随访和指导。
研究进展
致病基因的发现
随着全基因组测序和外显子组测序技术的应用，越来越多的常染色体隐性遗传病的致病基因被发现，为疾病的诊断和治疗提供了新的靶点。例如，近年来发现了多个与遗传性耳聋相关的致病基因，为耳聋的基因诊断和个性化治疗奠定了基础。
药物研发
针对特定致病机制的药物研发正在进行中。例如，针对囊性纤维化的小分子药物研发取得了重要进展，这些药物可以纠正CFTR蛋白的功能缺陷，显著改善患者的症状和生活质量。
基因编辑技术
CRISPR/Cas9等基因编辑技术为常染色体隐性遗传病的治疗提供了新的希望。通过修正致病突变或调节基因表达，可以从根本上治疗这些疾病。目前，多项基因编辑治疗常染色体隐性遗传病的临床试验正在进行中，如针对镰状细胞贫血和β-地中海贫血的基因治疗。
